Dwòg latalidomidyo te raple nan ane 1960 yo paske li te lakòz domaj devastatè nan tibebe ki fenk fèt, men an menm tan li te lajman itilize pou trete paralezit miltip ak lòt kansè nan san, epi li ka, ak fanmi chimik li yo, ankouraje destriksyon selilè de pwoteyin espesifik ki se manm nan. yon fanmi konvansyonèl pwoteyin "san dwòg" (faktè transcription) ki gen yon modèl molekilè espesifik, motif dwèt zenk C2H2 la.

Nan yon etid resan pibliye nan jounal entènasyonal Science, syantis ki soti nan MIT Boulder Institute ak lòt enstitisyon yo te jwenn ke talidomid ak dwòg ki gen rapò ka bay yon pwen depa pou chèchè yo devlope yon nouvo kalite konpoze anti-kansè ki espere vize apeprè 800. faktè transcription ki pataje menm motif. Faktè transkripsyon mare ak ADN epi kowòdone ekspresyon plizyè jèn, ki souvan espesifik nan kalite selil oswa tisi patikilye; pwoteyin sa yo asosye ak anpil kansè lè yo ale mal, men chèchè yo te jwenn ke li ka difisil yo vize yo pou devlopman dwòg paske faktè transcription souvan manke sit yo kote molekil dwòg vin an kontak dirèk ak yo.

Talidomid ak fanmi chimik li yo pomalidomid ak lenalidomid ka endirèkteman atake sib yo lè yo angaje yon pwoteyin ki rele cereblon - de faktè transkripsyon ki genyen C2H2 ZF: IKZF1 ak IKZF3. Sereblon se yon molekil espesifik ki rele E3 ubiquitin ligase epi li ka make pwoteyin espesifik pou degradasyon nan sistèm sikilasyon selilè a. Nan absans talidomid ak fanmi li yo, cereblon inyore IKZF1 ak IKZF3; an prezans yo, li ankouraje rekonesans faktè transkripsyon sa yo ak etikèt yo pou pwosesis.

Yon nouvo wòl pousa aansyendwòg

Genomic imen an kapab kode apeprè 800 faktè transkripsyon, tankou IKZF1 ak IKZF3, ki kapab tolere sèten mitasyon nan motif C2H2 ZF; idantifye faktè espesifik ki ka ede nan devlopman dwòg ka ede chèchè dekouvri si lòt faktè transkripsyon ki sanble yo sansib a dwòg ki tankou talidomid. Si nenpòt dwòg ki sanble ak talidomid te prezan, chèchè yo te kapab detèmine pwopriyete yo egzak C2H2 ZF obsève pa sereblon pwoteyin, ki Lè sa a, tès depistaj pou kapasite nan.talidomid, pomalidomid ak lenalidomide pou pwovoke degradasyon nan 6,572 varyant espesifik C2H2 ZF motif nan modèl selilè. Finalman chèchè yo te idantifye sis C2H2 ZF ki gen pwoteyin ki ta vin sansib a dwòg sa yo, kat nan yo ki pa te deja konsidere kòm sib pou talidomid ak fanmi li yo.

Lè sa a, chèchè yo fè karakterizasyon fonksyonèl ak estriktirèl nan IKZF1 ak IKZF3 yo pi byen konprann mekanis yo nan entèraksyon ant faktè transkripsyon yo, cereblon ak talidomid yo. Anplis, yo menm tou yo te kouri 4,661 modèl òdinatè mitasyon yo wè si lòt faktè transkripsyon ta ka prevwa nan waf ak cereblon nan prezans dwòg la. Chèchè yo te endike ke dwòg tankou talidomid ki apwopriye modifye yo ta dwe pwovoke sereblon pou tag izofòm espesifik nan faktè transkripsyon C2H2 ZF pou repurpose li.